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Les Brèves


30/06/2011

Mélanome malin métastatique : survie amélioré avec l’ipilimumab

Le pronostic du mélanome malin métastasé est mauvais, avec un taux de survie à 2 ans proche de 15%. L’ipilimumab est un anticorps monoclonal IgG1 qui bloque l’antigène 4 associé aux lymphocytes T (CTL-4). Une étude internationale de phase 3 a été entreprise pour évaluer l’ipilimumab associé à la dacarbazine chez des patients atteints de mélanome de stade III ou IV n’ayant pas encore été traités. Caroline Robert et coll. ont randomisé 502 patients en deux groupes égaux : dans un ils recevaient l’ipilimumab et la dacarbazine, dans l’autre la dacarbazine seule à la même posologie avec un placebo. Le critère principal était la survie globale. Il existe une survie médiane accrue de 2 mois dans le groupe recevant ipilimumab et dacarbazine avec des taux de survie à 1 an de 47,3 % vs 36,3 %, à 2 ans de 28,5 % vs 17,9 % et à 3 ans de 20,8 % vs 12,2 %. Les taux de réponse complète et de stabilisation est peu significatif entre les deux groupes (33,2 % vs 30,2 %). Cependant, une réduction de 24 % du risque de progression de la maladie a été notée dans le groupe recevant le traitement. Il existe une différence modeste de la médiane de survie mais on note un accroissement très net de la survie à 3 ans et de la durée de la réponse si elle existe. Chez certains patients l’intérêt clinique de l’ipilimumab semble majeur. Il existe des effets secondaires de grade 3 ou 4 chez 56,3 % des malades recevant ipilimumab et dacarbazine contre 25% dans le groupe dacarbazine placebo. Il n’y a pas eu d’effet secondaire fatal.
Cet essai montre que l’association ipilimumab 10 m/kg avec la dacarbazine prolonge significativement la survie globale de certains malades porteurs d’un mélanome métastatique sans traitement antérieur.

09/10/2010

PROJET DE PLATE FORME DE PATHOLOGIE MOLECULAIRE LIBERALE

Le projet de plate forme de Pathologie Moléculaire libérale initiée le 1er février par l'AMPADC en Midi Pyrénées s'est terminé le 30 mai 2010. Ce projet,qui avait pour but de mettre en synergie les moyens humains et matériels des pathologistes libéraux soucieux de répondre au besoin de leurs patients en oncologie ou dans d'autres spécialités de notre discipline, n'a pu aboutir par réticence ou manque de temps (pas assez d'investissement personnel) mais également et surtout par manque de moyens financiers. Aucune subvention pour aider ce projet contrairement à la plate forme de Biologie Moléculaire hospitalière financée totalement par l'INCA......Espérons que les choses évoluent avec possibilité aux pathologistes libéraux qui le souhaitent de développer une plate forme de Pathologie Moléculaire. Un courrier du bilan de ce projet a été envoyé aux membres de l'AMPADC.

15/03/2010

Cryopréservation des tissus, cellules et liquides biologiques issus du soin.

Les recommandations concernant la cryopréservation des tissus, cellules et liquides biologiques issus du soin ont été réactualisées et publiées par l'HAS en 2009. Il est important d'en connaître les principales règles que l'on soit "fournisseur" ou "détenteur" de ce matériel. Si vous êtes des lecteurs intéressés par le sujet, le "Forum à questions" est à votre disposition pour poser des questions ou donner votre avis sur le sujet (votre expérience, votre position par rapport à l'activité des tumorothèques "hospitalières" etc...). Il semble que l'approvisionnement de ces tumorothèques soit trés inégal selon les régions de France et certains anatomo-pathologistes du secteur libéral font un blocage considérant qu'il s'agit d'une véritable détournement vers le public d'un matériel d'étude des tumeurs congelées.
Vous trouverez les documents relatifs à la publication 2009 de l'HAS en cliquant sur le bouton "documents utiles".

17/01/2010

Les inhibiteurs de la voie de signalisation Hedgehog : un espoir de thérapie ciblée contre certains cancers...

Au cours de l’embryogénèse, la voie de signalisation Hedgehog (Hérisson pour les francophones) contrôle la localisation, le moment de la prolifération et la différenciation cellulaires. Chez l’adulte, cette voie est réprimée dans la plupart des tissus, sauf dans les cellules souches hématopoïétiques.
Elle est anormalement active dans une large variété de cancers, d’où l’idée d’une thérapie ciblée anticancéreuse avec un risque espéré d’effets secondaires (hors cible) minimes.

Cette voie fait intervenir en cascades de nombreuses molécules (gènes cibles, récepteurs membranaires, facteurs de transcription) dont la structure et la fonction sont connues pour certaines d'entre-elles.
Ainsi GDC-0449 et PTCH1 sont des inhibiteurs de la voie Hedgehog, alors que Smo est un activateur de cette voie .
Dans les cancers, PTCH1 peut être inactivé par mutation, délétion ou liaison à des protéines ligands "surproduites". Des mutations de ce récepteur ont été mises en évidence dans 30% des médulloblastomes et dans la naevomatose basocellulaire de Gorlin, maladie héréditaire à transmission autosomique dominante. En1996, a été identifié le gène responsable de cette génodermatose, le gène supresseur de tumeur ptc situé en 9q22.
Les premiers essais thérapeutiques ont été conduits chez l'homme en administrant GDC-0449 dans ces 2 types de tumeurs. Les résultats publiés font état d'une régression tumorale spectaculaire mais transitoire pour le sujet porteur d'un médulloblastome métastatique. L'étude de la tumeur initiale a mis en évidence une surexpression des gènes cibles de la voie Hedgehog et une mutation de PTCH1.
Dans le carcinome basocellulaire, le taux de réponse chez 33 patients traités a été de 50 % dans les tumeurs métastatiques et de 60 % dans les tumeurs localisées, certaines réponses ont été complètes. D'importants effets secondaires ont été rapportés : fatigue, troubles électrolytiques, kératite, infection..... L'analyse des tumeurs avant traitement confirmait l'activation de la voie Hedgehog avec mutation inhibant PTHC1 ou mutation activant SMO. Les relations entre l’altération de cette voie et le rôle des UV dans la genèse de ces tumeurs mériteraient encore d’être précisées.
La dérégulation de la voie de Hedgehog paraît être accessible à un traitement. Cette inactivation induite par la thérapeutique est un espoir dans le traitement de certaines néoplasies. Affaire à suivre ….

07/01/2010

Le traitement des cancers colo-rectaux métastatiques par les anticorps anti-EGFR est fontion du statut (sauvage ou muté) du gène Kras dans la tumeur primitive.

Le cancer colorectal est la troisième cause de cancers et la deuxième cause de mortalité par cancer en France. Ces dix dernières années, le pronostic des cancers métastatiques s'est modifié avec la commercialisation du cetuximab (Erbitux) et du panitumumab (Vertibix), 2 anticorps monoclonaux dirigés contre EGFR (anti-epidermal growth factor receptor). L'efficacité de ces traitements associés ou non à d'autres molécules, est conditionnée à l'absence de mutation du gène codant pour Kras. La présence d'une mutation de ce gène, retrouvée dans environ 40 % des cancers colo-rectaux, est en effet responsable d'une résistance aux anti-EGFR. Ainsi, la recherche préalable de mutations sur le gène codant pour Kras constitue une étape majeure dans le domaine de la thérapeutique « ciblée et personnalisée ». Elle permet en effet d'optimiser le traitement chez chaque patient tout en évitant le cas échéant, les risques toxiques liés à ce traitement et également une prescription inutile et inefficace.

L’EGFR est une protéine qui favorise dans les conditions normales la croissance cellulaire des tissus épithéliaux normaux, en particulier la peau et les follicules pileux. On constate souvent une surexpression de cette protéine dans certains cancers, en particulier le cancer du côlon. Or, la liaison de certains facteurs de croissance à ce récepteur stimule la croissance et la division des cellules cancéreuses d'où l'intérêt de le bloquer par un anticorps monoclonal spécifique anti EGFR.
Chez les patients qui présentent une tumeur exprimant un gène KRAS muté, les cellules cancéreuses continuent à se développer et à se diviser malgré le traitement anti-EGFR. Les mutations de Kras sont des évènements précoces dans le développement des cancers colorectaux contrairement aux mutations de p53 plus tardives.
Seuls les patients dont la tumeur exprime un gène Kras non muté, ou de type sauvage, peuvent bénéficier d'un traitement par les anti-EGFR.

25/12/2009

Les miARN : une nouvelle classe de petites molécules au rôle prometteur dans la compréhension et le traitement des cancers

Les microARN (miARN) sont des petites molécules, découvertes récemment et bien conservées dans l'évolution des mammifères. Ils représentent une classe de petits ARN non codant, de 20-25 nucléotides (nt) de long, qui régulent négativement l'expression des gènes à un niveau post transcriptionnel. Environ 30% de tous les gènes codant des protéines chez les mammifères seraient ainsi contrôlés par les miARN. Une altération de l'expression des mi ARN est retrouvée dans divers cancers et paraît être associée à l'oncogénèse, l'apoptose et la croissance cellulaire. Les miARN fonctionneraient ainsi soit comme des suppresseurs de tumeurs soit comme des oncogènes. Des rapports récents ont montré que la dérégulation des miARN contribue au développement et à la progression tumorale et, par conséquent, confère à ces molécules une valeur diagnostique, pronostique et probablement thérapeutique dans de nombreuses tumeurs humaines.

05/12/2009

Les vaccins anti-papillomavirus

Deux vaccins assurant une protection partielle contre les infections à papillomavirus humains sont actuellement commercialisés dans le monde.

Gardasil R (Sanofi Pasteur MSD, West Point PA Etats Unis) est un vaccin quadrivalent assurant une protection contre les papillomavirus des génotypes 6, 11, 16 et18.

Cervarix R (GlaxoSmithKline, Rixensart, Belgique), plus récemment mis sur le marché est un vaccin bivalent protégeant contre les HPV à Haut Risque (HPV HR) de type 16 et 18 et contenant un adjuvant (AS04) susceptible d’augmenter l’immunogénicité.

La posologie et le mode d'administration sont voisines. Le schéma recommandé de la primovaccination comporte 3 doses administrées dans les 6 premiers mois, la voie d’injection est intra musculaire.

La durée de la protection et la nécessité d’une dose de rappel n’ont pas encore été totalement établies. Il semblerait que l’immunité diminue au-delà de 5 ans.

La vaccination anti HPV actuelle ne remplace pas le dépistage régulier par frottis des lésions du col de l’utérus ni les précautions à prendre contre l’exposition aux MST. En effet, comme pour tout vaccin, une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être obtenue chez tous les sujets vaccinés. Par ailleurs, les deux vaccins protègent seulement contre deux des HPV-HR, les types 16 et 18 qui sont responsables de 70 % des cancers du col utérin. Or d’autres types de HPV oncogènes peuvent être responsables du cancer du col de l’utérus. Par conséquent le dépistage cytologique des lésions précancéreuses du col de l’utérus reste primordial et doit se faire selon les recommandations locales en vigueur.

18/09/2009

Dépassement d'honoraires : le tact et la mesure.

Les dépassements d'honoraires d'un médecin conventionné autorisé à pratiquer des honoraires différents de ceux fixés par la convention (secteur II) sont à facturer avec « le tact et la mesure » qui conviennent à la situation financière de l'assuré. Ils peuvent aussi tenir compte de la réputation du praticien, de la complexité de l'acte réalisé, du temps consacré et des tarifs moyens des mêmes prestations pratiqués par les autres médecins du département. En cas de dépassement d'honoraires, l'assuré doit recevoir depuis le 1er février 2009 une information écrite préalable précisant les tarifs des actes effectués ainsi que la nature et le montant du dépassement qui lui sera facturé par son médecin dès lors que ceux-ci sont supérieurs à 70 euros¹. Des dépassements d'honoraires répétés, contraires au principe de facturation avec « tact et mesure », ou un défaut d'information écrite préalable, peuvent faire l'objet de pénalités financières² fixés par le directeur de la caisse après avis consultatif des commisions paritaires des pénalités, réunies au sein des caisses d'assurance maladie.


1. Arrêté du 2 octobre 2008 publié au JO du 11 octobre 2008.
2. Décret n°2008-1527 publié au JO du 31 décembre 2008.

27/08/2009

Immuno-Histochimie

La cytokératine 8 est présente au niveau des cellules endothéliales, elle est identifiée par l'anticorps AE1/AE3 mais non reconnue par KL1.

27/12/2008

L’aide automatisée au diagnostic est une alternative à la double lecture des mammographies de dépistage

La double lecture des clichés de mammographie a été adoptée par de nombreux pays européens pour leur programme de dépistage organisé du cancer du sein. Cette pratique permet en effet d’accroître le taux de détection de tumeurs malignes d’environ 10 % selon une méta-analyse publiée en 2008. Cependant la double lecture augmente sensiblement les coûts du dépistage et pose des problèmes d’organisation dans certains centres et certains pays. C’est notamment pour ces deux raisons, qu’elle n’est d’ailleurs pas pratiquée en routine aux Etats-Unis. Dans ce pays, 25 à 30 % des centres de dépistage utilisent pour améliorer leur performance des logiciels d’aide au diagnostic. Ceux-ci, grâce à des algorithmes ad hoc, marquent sur les clichés numérisés les zones suspectes (masses ou micro-calcifications) attirant l’attention du praticien sur des images qui auraient pu passer inaperçues.

Une équipe multicentrique a cherché à évaluer l’intérêt de cette technique d’aide automatisée au diagnostic (AAD) dans le cadre du programme national britannique de dépistage du cancer du sein sur plus de 30 000 patientes. L’étude consiste à réaliser une première lecture des clichés par un seul médecin assisté par l’ordinateur puis une double lecture selon le schéma classique en Grande Bretagne. Les résultats de l’AAD ne sont bien sûr pas connus par les deux médecins analysant les clichés en double lecture. A titre de groupes contrôles, 1 152 femmes sont assignées à une double lecture classique seule et 1 182 à l’AAD seule.
Il a donc été ainsi possible pour la première fois de comparer, de façon rigoureuse et sur une population suffisamment importante, les performances de l’AAD et de la double lecture.
Une sensibilité et une spécificité équivalentes
Au total cette première étude comparative de très grande ampleur montre que les performances (sensibilité, spécificité, valeur prédictive positive) des deux méthodes sont équivalentes en dehors d’un taux de rappel un peu plus élevé avec l’AAD (+15 % en valeur relative).
Il reste à comparer les coûts supplémentaires induits directement par l’AAD et par le plus grand nombre de rappels. En dehors de ces questions économiques, dans les pays ou les centres où la double lecture n’est pas pratiquée, la généralisation de l’AAD permettrait d’atteindre des performances équivalentes à celles de la double lecture.

Gilbert F et coll. : Single reading with computer-aided detection for screening mammography. N Engl J Med 2008; 359: 1675-84.

18/10/2008

Dépistage du cancer du col utérin : ne pas oublier les femmes de 65 ans et plus


Selon les résultats d’une étude japonaise, il existe un excès de risque relatif (RR) de décès par cancer du col chez les femmes âgées de 65 ans et plus (RR=1,24 ; intervalle de confiance à 95 % de 1,13 à 1,37) que les auteurs attribuent notamment au stade avancé du cancer lors du diagnostic.

Ioka A et coll. : Survival of cervical cancer in relation to age at diagnosis : a population-based study using relative survival model. International Union against Cancer (UICC) World Cancer Congress (Genève) : 27-31 août 2008.

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