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Les Brèves


17/01/2010

Les inhibiteurs de la voie de signalisation Hedgehog : un espoir de thérapie ciblée contre certains cancers...

Au cours de l’embryogénèse, la voie de signalisation Hedgehog (Hérisson pour les francophones) contrôle la localisation, le moment de la prolifération et la différenciation cellulaires. Chez l’adulte, cette voie est réprimée dans la plupart des tissus, sauf dans les cellules souches hématopoïétiques.
Elle est anormalement active dans une large variété de cancers, d’où l’idée d’une thérapie ciblée anticancéreuse avec un risque espéré d’effets secondaires (hors cible) minimes.

Cette voie fait intervenir en cascades de nombreuses molécules (gènes cibles, récepteurs membranaires, facteurs de transcription) dont la structure et la fonction sont connues pour certaines d'entre-elles.
Ainsi GDC-0449 et PTCH1 sont des inhibiteurs de la voie Hedgehog, alors que Smo est un activateur de cette voie .
Dans les cancers, PTCH1 peut être inactivé par mutation, délétion ou liaison à des protéines ligands "surproduites". Des mutations de ce récepteur ont été mises en évidence dans 30% des médulloblastomes et dans la naevomatose basocellulaire de Gorlin, maladie héréditaire à transmission autosomique dominante. En1996, a été identifié le gène responsable de cette génodermatose, le gène supresseur de tumeur ptc situé en 9q22.
Les premiers essais thérapeutiques ont été conduits chez l'homme en administrant GDC-0449 dans ces 2 types de tumeurs. Les résultats publiés font état d'une régression tumorale spectaculaire mais transitoire pour le sujet porteur d'un médulloblastome métastatique. L'étude de la tumeur initiale a mis en évidence une surexpression des gènes cibles de la voie Hedgehog et une mutation de PTCH1.
Dans le carcinome basocellulaire, le taux de réponse chez 33 patients traités a été de 50 % dans les tumeurs métastatiques et de 60 % dans les tumeurs localisées, certaines réponses ont été complètes. D'importants effets secondaires ont été rapportés : fatigue, troubles électrolytiques, kératite, infection..... L'analyse des tumeurs avant traitement confirmait l'activation de la voie Hedgehog avec mutation inhibant PTHC1 ou mutation activant SMO. Les relations entre l’altération de cette voie et le rôle des UV dans la genèse de ces tumeurs mériteraient encore d’être précisées.
La dérégulation de la voie de Hedgehog paraît être accessible à un traitement. Cette inactivation induite par la thérapeutique est un espoir dans le traitement de certaines néoplasies. Affaire à suivre ….

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